Hình ảnh nhóm nghiên cứu  

Podophyllotoxin được ứng dụng nhiều trong dược phẩm, chẳng hạn như hoạt chất cathartic, antirheumatic được sử dụng làm thuốc chống virus và điều trị ung thư, đã được công nhận. Trong công nghệ hóa dược podophyllotoxin là tiền chất của ba loại thuốc chống ung thư như etoposide, teniposide và etoposide phosphate có hoạt tính gây độc tế bào mạnh và ít tác dụng phụ. Một số nghiên cứu về các chất tương tự podophyllotoxin như 4-aza-podophyllotoxin đã được tổng hợp và thể hiện hoạt tính kháng ung thư theo cơ chế ức chế tubulin tương tự podophyllotoxin. Các dẫn xuất của 4-azapodophyllotoxin được biết đến là thuốc ức chế mạnh ADN topoisomerase II/ hoặc tubulin, gần đây đã thu hút được sự quan tâm của các nhà nghiên cứu.

Các hợp chất thiourea là một trong những cấu trúc đặc biệt được thiết lập trong hóa dược. Một số loại thuốc và hợp chất có chứa nhóm thiourea thể hiện hoạt tính sinh học có tính trị liệu và dược lý như chống vi-rút, chống co giật, chống viêm, kháng khuẩn và tác dụng chống khối u. Hơn nữa, thiore xuất hiện trong nhiều chất ức chế protein kinase, thể hiện khả năng hình thành liên kết hydro trong ATP. Chúng cũng thể hiện hoạt tính ức chế topoisomerase mạnh, theo cơ chế ức chế sự tạo mạch nuôi dưỡng tế bào ung thư và ức chế trực tiếp sự tăng trưởng của khối u.

Nhằm tiếp cận những đặc tính từ nhóm thiore và podophyllotoxin, nhóm nghiên cứu của TS. Nguyễn Thị Thúy Hằng thuộc Viện Hóa học đã tiến hành: “Nghiên cứu tổng hợp và hoạt tính sinh học các dẫn chất mới khung quinoline của podophyllotoxin” (mã số: VAST04.07/20-21) với mục tiêu tìm ra các hợp chất 4-aza podophyllotoxin mới có hoạt tính hóa học nổi trội.

Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp thành công 17 chất quinoline của podophyllotoxin mới trong đó: 5 dẫn xuất quinoline của podophyllotoxin và 12 dẫn xuất 5-thiourea-4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxin mới bằng phương pháp tổng hợp đa thành phần trong điều kiện êm dịu và không sử dụng chất xúc tác. Nhóm nghiên cứu đã cung cấp dữ liệu phổ thu được NMR, MS, IR… để khẳng định cấu trúc của 17 chất mới tổng hợp được.

Cấu trúc các hợp chất 4-aza-2,3- didehydropodophyllotoxin và thiore -aza-2,3- didehydropodophyllotoxin

Kết quả sàng lọc độc tính tế bào trên mô hình invitro với 02 dòng tế bào ung thư gan (HepG2)  và ung thư vú (MCF7) của 17 chất mới tổng hợp chỉ ra rằng: Các dẫn xuất dạng thiourea-4-aza-2, 3-didehydropodophyllotoxin mới thể hiện tốt hoạt tính gây độc tế bào ung thư do ức chế tốc độ phát triển của tế bào này đối với cả hai dòng tế bào ung thư tại ngưỡng ≤10 μM, mạnh hơn nhiều so với các hợp chất 4-aza-2,3-didehydropodophyllotoxin thông thường. Hơn nữa, qua so sánh về hoạt tính thu được với tương quan về cấu trúc của nhóm chất các nhà khoa học đã phát hiện sự thay đổi đặc tính hóa học và độ cồng kềnh của các nhóm thế Cα thuộc nhóm thiourea có ảnh hưởng quyết định về hoạt tính các dẫn xuất.

TS. Hằng và các cộng sự đã xây dựng 01 quy trình tổng hợp 17 chất sạch qui mô phòng thí nghiệm và tiến hành mô phỏng docking phân tử các chất mới tổng hợp. Đồng thời, các nhà khoa học đã đưa ra những phân tích luận điểm về sự ảnh hưởng của cấu trúc, nhóm chất, sự cồng kềnh hay vị trí của các nhóm ảnh hưởng đến hoạt tính của dẫn xuất và khẳng định sự tương quan trên mô hình docking phân tử. Các nghiên cứu về docking phân tử cũng cho thấy các phân tử được thử nghiệm có ái lực gắn kết cao với beta topoisomerase II, phù hợp kết quả thử nghiệm hoạt tính trên mô hình in vitro 02 dòng tế bào ung thư MCF7 và HepG2.

Kết quả nghiên cứu được công bố trong 01 bài báo quốc tế trên tạp chí Journal of Heterocylic chemistry và 01 bài báo trong nước đăng tạp chí Vietnam Journal of Science and Technology. Từ những thành công đã đạt được, TS. Hằng mong muốn tiếp tục nghiên cứu và phát triển các hợp chất thiourea mới trong các dự án tương lai nhằm tạo ra nhiều hợp chất mới có ý nghĩa khoa học và ứng dụng hỗ trợ và điều trị bệnh trong y học.

Nguồn tin: Chu Thị Ngân - Trung tâm Thông tin - Tư liệu
Xử lý tin: Minh Tâm